上海交通大学附属第六人民医院骨代谢病和遗传研究室

关于遗传性骨病研究介绍

骨质疏松和骨病科擅长诊治疑难、罕见骨病的诊治，骨代谢病和遗传研究室主要研究各类骨病的分子机制。十年来我们为来自全国各地的少见遗传性骨病诊治并开展了致病突变检测，包括成骨不全、骨硬化症、佝偻病、低磷酸酶症、脊柱骨骺发育不全等几十种骨病，2012年在国际上首次发现可溶性阴离子转运家族成员2A1（SLCO2A1）是原发肥大性骨关节病（Primary Hypertrophic Osteoarthropathy，PHO）的致病基因，论文发表在顶级遗传学杂志（Am J Hum Genetics）。发现国际上第2例由RANK基因突变导致的早发性畸形性骨炎家系；报告了数十种遗传性骨病，多为国内首报；建立了中国人成骨不全、骨硬化症等致病基因突变谱；确诊疑难遗传性骨病近千例，为20多家庭实施了产前基因分析，达到优生优育。在单基因遗传性骨病领域已经发表SCI收录论文30多篇；于2012年以课题“骨质疏松和单基因骨病遗传机制和临床应用”获得上海市科技进步一等奖。

一、学科和研究平台建设

上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科于1993年建立，2002年成立骨代谢病和遗传研究室。系上海交通大学和苏州大学博士研究生培养点，本院重点学科。2011年内分泌科与本学科一起申报成为卫生部重点专科，2012年成为上海市重中之中建设学科（上海市代谢性疾病临床医学中心）。临床诊治代谢性骨病，包括原发性骨质疏松、继发性骨质疏松以及成骨不全、骨软化、厚皮性骨膜症、骨硬化症、早发型和经典型畸形性骨炎、低磷酸酶血症、等多种代谢性骨病。年门诊量达近8万人次，在骨质疏松和其他代谢性骨病诊治方面积累了丰富的经验，是全国骨质疏松症诊断和质量控制标准试验基地以及全国骨质疏松症培训与诊疗协作基地。

目前拥有世界最先进的双能X线吸收仪3台（Lunar-advance、Lunar-prodigy各1台和Hologic-discovery 2台）。SkyScan 1176 μCT一台。骨密度检测做到定位准确、精度高、重复性好，每位患者都有独立的骨密度编号，复诊时做到前后变化正确对比。科室已经积累了近20万余人的骨密度数据档案，建立了上海市健康男女性不同年龄段骨密度的参考值。此外，科室承担了20多项国际和国内多中心骨质疏松药物2期和3期临床研究工作。

 

二、学科带头人情况

本学科负责人章振林医学博士、二级教授、主任医师，博士研究生导师。入选上海市领军人才、上海市优秀学科带头人和上海市卫生系统优秀学科带头人培养计划。上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病主任、上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病主任、骨代谢病和遗传研究室主任，兼任上海市医学会骨质疏松专科委员会主任委员、中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会候任主任委员。近年来，以负责人获得国家自然科学基金7项、科技部973重大研究项目子课题1项及多项上海市科委及卫计委重点项目等。第一作者或通信作者发表SCI论文80余篇，发表在Am J Hum Genetics、JBMR、JCEM、BONE和Osteoporosis Int等权威杂志。2008年获得上海市优秀学科带头人、2011年获得上海市卫生系统优秀学科带头人、2012年获得上海市领军人才。以第一完成人因“骨质疏松和单基因骨病的遗传机制和临床应用”于2012年获得上海市科技进步一等奖。

 

三、学术研究和平台建设

骨代谢病和遗传研究室拥有两间分子生物实验室，一间细胞室以及一间独立样本储藏室。研究方向为骨质疏松遗传机制和单基因骨病的分子机制。从2002以来，收集40多种单基因遗传性骨病，迄今已建立了1200多家包括成骨不全、低磷性佝偻病/骨软化症、骨硬化症、经典型和早发性畸形性骨炎、先天性脊柱干骺发育不良、颅锁骨发育不全、骨纤维结构发育不全和晚发性脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病等，先征者和家庭成员合计2800余例。尤其在病患DNA测序、确定疾病突变位点、鉴别诊断及相关治疗方面积累了丰富的临床和研究经验，并获得如下成就：在国际上首先发现SLCO2A1是原发性厚皮骨膜症（PHO）的致病基因；建立了国内迄今报告的最大样本量国人成骨不全家系库，首次在国际上阐述了国人成骨不全致病基因突变谱和特点；首次在国际上报告了国人经典型畸形性骨炎存在SQSTM1基因突变，以及国人原发性骨硬化症CLCN7基因突变病例和临床特点，报道了世界上第2例RANK基因突变导致早发型畸形性骨炎家系。本科室建立了单基因遗传性骨病诊治流程和基因筛查程序，我们对上述疾病在患者知情同意的情况下，利用科研经费，免费给患者及其家庭成员开展致病基因突变筛查，检出突变后，对临床确诊病例具有关键作用，据此确诊了数百例疑难遗传性骨病；同时，对这些家庭开展了婚配、生育指导，尤其是携带突变的高危人群，开展了产前诊断和干预，切实降低这些遗传病的传递。因此，我们的临床和科研工作丰富了相关疾病的致病基因突变谱，充分践行了临床转化战略方针，也使本专科成为国内此类疾病诊治的平台和研究中心。以此为基础，2005年以来获得国家及上海市科研基金近2000万元。

本科室早于1996年开始，收集绝经后骨质疏松和女性核心家系样本库的建设，至2002年完成了402家女性核心家系（包括父母亲和女儿）的骨密度检测和DNA样本，共1260例。在此基础上，开展了候选基因多态性与骨密度等表型的研究。此后，骨质疏松样本库逐渐完善，表型除骨密度外，尚有各部位脂肪和肌肉量，迄今已经建立了800余家女性核心家系库和400余家男性核心家系库，以及骨质疏松性骨折等样本，总样本量达到6000余例。为此，较深入地分析了国人骨质疏松及其骨折的遗传背景及其特征，发现并证实携带低峰值骨量风险基因型的妇女是易患骨质疏松的高危人群，对临床早期发现低峰值骨量和骨质疏松易感人群提供了有效的分子遗传学检测手段；同时，首次阐述健康国人男女性髋部几何结构、身体成分和骨密度等分布规律，并提出股骨强度指数与女性股骨颈骨折呈